Circular · Safety Notice AIFD · Güvenlik Duyuruları

Fentanil içeren ilaçlar-Acil Güvenlilik Kısıtlaması- Görüş Katkı

AIFD Portal Source TR · Download Original (PDF) EN · Download Translation (PDF)

TR EN ZH RU DE AR FR JA

The text below is automatically extracted from the official document; spelling and formatting belong to the source. Refer to the official AIFD portal / mevzuat.gov.tr source for the binding text.

Inhaltsverzeichnis

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
DOSYA
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
4.8 İstenmeyen etkiler
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
4. Olası yan etkiler nelerdir?
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI

T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

Sayı : E-24931227-510.01.04-5575642 28.01.2025 Konu : Fentanil içeren İlaçlar / Acil Güvenlilik Kısıtlaması / Görüş-Katkı

DOSYA

Fentanil içeren tüm ilaçlar (transdermal flasterler, enjeksiyonluk çözeltiler ve transmukozal uygulaması olan ilaçlar) ile ilgili olarak, Avrupa İlaç Ajansı (EMA), Farmakovijilans Değerlendirme Komitesi (PRAC) tarafından “Opioid Kullanım Bozukluğu (OKB)” ile ilgili daha fazla bilginin ürün bilgilerine ilave edilmesi talebi hakkındaki uyarılar Kurumumuzca değerlendirilmiş olup, söz konusu ilaçların kısa ürün bilgilerine (KÜB) ve kullanma talimatlarına (KT) ekte yer alan dokümanda belirtilen ifadelerin eklenmesi gerekmektedir. Alınan kararla ilgili varsa görüş, öneri ve katkılarınızın 10.02.2025 tarihine kadar Farmakovijilans ve Kontrole Tabi Maddeler Dairesi Farmakovijilans Risk Yönetimi Birimine sunulması, bu süre içinde Farmakolojik Değerlendirme Birimi’ne başvuru yapılmaması hususunda bilginizi ve gereğini rica ederim.

Eray KAPLAN Kurum Başkanı V.

Ek: KÜB/KT metni (6 sayfa)

Dağıtım Gereği:

Türkiye İlaç Sanayi Derneği Araştırmacı İlaç Firmaları Derneği İlaç Endüstrisi İşverenler Sendikası Sağlık Ürünleri Derneği

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. Belge Doğrulama Kodu: ZW56Q3NRYnUyZW56Q3NRSHY3SHY3ZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

1|1

T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

Kısa Ürün Bilgisinin (KÜB) ilgili bölümlerinde aşağıda belirtilen düzenlemeler yapılmalıdır (yeni metinin altı çizili ve kalın puntoludur, silinen metinin üstü çizilidir).

KÜB

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi süresi ve hedefleri hakkında aşağıdaki ifadeler ilave edilmelidir. Aşağıda yer alan ifade, tedavinin kesilmesi bölümünden önce ilave edilmelidir.

Tedavi süresi ve hedefleri

<İlaç ismi >ile tedaviye başlamadan önce, ağrı kontrol kılavuzlarına uygun olarak hasta ile tedavi süresi ve tedavi hedeflerini içeren bir tedavi stratejisi ve tedavi sonu için bir plan üzerinde anlaşılmalıdır. Tedavi süresince, tedaviye devam edilmesinin gerekliliğini değerlendirmek, tedavinin durdurulmasının düşünülmesi ve gerekirse doz ayarlaması için hekim ile hasta arasında sık sık iletişim kurulmalıdır. Yeterli ağrı kontrolünün yokluğunda, hiperaljezi olasılığı, tolerans ve altta yatan hastalığın progresyonu düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4). <İlaç ismi> gereğinden daha uzun süre kullanılmamalıdır.

<İlaç ismi> ile tedavisinin kesilmesi

[…]

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıdaki ifadeler silinmelidir (eğer mevcutsa):

Opioidlerin terapötik kullanımını takiben iyatrojenik bağımlılığın meydana geldiği bilinmektedir.

Tolerans ve opioid kullanım bozukluğu (suistimal ve bağımlılık)

<İlaç ismi > gibi opioidelerin tekrarlayan uygulamaları, tolerans, fiziksel ve/veya fizyolojik bağımlılık geliştirebilir. Bununla birlikte, kanser ilişkili ağrının tedavisinde opioidlerin terapötik kullanımını takiben iyatrojenik bağımlılık ortaya çıktığı bilinmektedir.

Tekrarlayan <İlaç ismi > kullanımı, Opioid kullanım bozukluğuna (OKB) yol açabilir. Daha yüksek dozda ve daha uzun süreli opioid tedavisi Opioid kullanım bozukluğu (OKB) gelişme riskini artırabilir. <İlaç ismi >nin suistimali veya kasıtlı olarak kötüye kullanımı doz aşımı ve/veya ölümle sonuçlanabilir. OKB gelişme riski, kişisel veya aile öyküsünde (anne-baba veya kardeşler) madde kullanım bozuklukları (alkol kullanım bozukluğu dâhil) olan hastalarda, hâlihazırda sigara içenlerde ya da diğer ruh sağlığı bozuklukları (örn. majör depresyon, anksiyete ve kişilik bozuklukları) öyküsü olan hastalarda daha yüksektir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56YnUyZ1AxM0FyRG83ak1UQ3NRS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

<İlaç ismi > ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında, tedavi hedefleri ve bir tedavi sonlandırma planı üzerinde hasta ile anlaşılmalıdır (bkz Bölüm 4.2). Tedavi öncesinde ve sırasında hasta, OKB risk ve bulguları açısından bilgilendirilmelidir. Bu bulgular meydana gelirse hastalara hekimleriyle iletişime geçmesi tavsiye edilmelidir.

Hastaların ilaç arama davranışı belirtilerinin (örn. çok erken reçete yenileme talepleri) izlenmesi gerekecektir. Bu izlem, birlikte kullanılan opioidler ve psikoaktif ilaçları da (benzodiazepinler gibi) içerir. OKB bulgu ve belirtileri gösteren hastalar için bir bağımlılık uzmanına danışılması düşünülmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki ifadeler fentanil içeren tüm ilaçların advers reaksiyon tablolarına eklenmelidir:

Advers reaksiyon özet tablosuna “İlaç toleransı” dahil edilmelidir (SOC “Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar”, sıklık “bilinmiyor”).

Aşağıdaki bilgiler “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması” alt bölümüne ilave edilmelidir. (alt bölüm hali hazırda yoksa ilave edilmelidir):

Tolerans

Tekrarlayan kullanımda tolerans gelişebilir.

İlaç Bağımlılığı

<İlaç ismi>’nin tekrarlayan kullanımı terapötik dozlarda dahi ilaç bağımlılığına yol açabilir. İlaç bağımlılığı riski, hastanın bireysel risk faktörleri, doz ve opioid ile tedavinin süresine bağlı olarak farklılık gösterebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanma Talimatı (KT)

2. <İlaç ismi>ni kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

Aşağıdaki ifadeler silinmelidir (eğer mevcutsa)

[…]

Tekrarlayan kullanım, ilacın daha az etkili olması (ilaca alışık olma) veya ilaca bağımlı olma durumu ile sonuçlanabilir.

[…]

<İlaç ismi>nin tekrarlayan kullanımı, bağımlılık ve suistimale yol açabilir, bu durum yaşamı tehdit eden doz aşımı ile Bu sonuçlanabilir. <İlaç ismi>ne bağımlı olabileceğiniz hakkında belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. şüpheleriniz Belge Doğrulama Kodu:varsa doktorunuzla görüşmeniz önemlidir. 1ZW56YnUyZ1AxM0FyRG83ak1UQ3NRS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

[…]

Aşağıdaki durumlarda doktorunuzun sizi daha yakından takip etmesi gerekebilir, Eğer:

-Daha önce sizde veya ailenizden birinde alkol, reçeteli ilaç ya da yasa dışı maddelere bağımlı olma (“bağımlılık”) veya suiistimali olduysa

-Sigara kullanıyorsanız

-Daha önce duygu durum problemleriniz (depresyon, anksiyete veya kişilik bozukluğu) olduysa veya başka bir ruhsal hastalık için psikiyatr tarafından tedavi edildiyseniz

Tolerans, OKB ve kazara aşırı dozlara ilişkin yeni ifadeler aşağıda belirtildiği gibi altı çizili olarak dahil edilmelidir, tercihen madde işaretli listeden hemen sonra <İlaç ismi>'ni kullanırken <doktorunuza danışın, eğer><İlaç ismi> alıyorsanız, aşağıdaki durumlarda doktorunuza veya diş hekiminize bu ilacı kullandığınızı bildirin, eğer>:

Uzun süreli kullanım ve tolerans

Bu ilaç bir opioid olan fentanil içermektedir. Opioid ağrı kesicilerin tekrarlayan kullanımı ilacın etkisini azaltabilir (ilaca alışık olma durumu, ilaç toleransı olarak bilinir). Ayrıca <İlaç ismi>ni kullanırken ağrıya karşı daha hassas olabilirsiniz. Bu durum hiperaljezi olarak bilinir. <İlaç ismi>nin dozunu arttırmak ağrınızda bir süre için daha fazla azalma sağlayabilir ancak aynı zamanda zararlı olabilir. İlacınızın etkisinin azaldığını düşünüyorsanız doktorunuzla konuşunuz. Doktorunuz kullandığınız <İlaç ismi>nin dozunu artırmanın mı yoksa kademeli olarak azaltmanın mı sizin için daha iyi olduğuna karar verecektir.

Bağımlılık

<İlaç ismi>’nin tekrarlayan kullanımı aynı zamanda bağımlılık ve suistimale yol açarak yaşamı tehdit eden doz aşımıyla sonuçlanabilir. Daha yüksek dozda ve daha uzun süreli kullanım bu yan etkilerin riskini artırabilir. Bağımlılık, ne kadar veya ne sıklıkla ilaç kullanmanız gerektiği konusunda artık kontrolün sizde olmadığı hissine kapılmanıza neden olabilir. Ağrınızı hafifletmese bile ilacınızı kullanmaya devam etmeniz gerektiğini hissedebilirsiniz. Bağımlı olma riski kişiden kişiye göre farklılık göstermektedir.

<İlaç ismi>ne bağımlı olma riskiniz daha yüksek olabilir, Eğer:  Daha önce sizde veya ailenizden birinde alkol, reçeteli ilaç ya da yasa dışı maddelere bağımlı olma (“bağımlılık”) veya suiistimali olduysa  Sigara kullanıyorsanız  Daha önce duygu durum problemleriniz (depresyon, anksiyete veya kişilik bozukluğu) olduysa veya başka bir ruhsal hastalık için psikiyatr tarafından tedavi edildiyseniz.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56YnUyZ1AxM0FyRG83ak1UQ3NRS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

<İlaç ismi>ni kullanırken aşağıdaki belirtilerden herhangi birini fark ederseniz bu sizin bağımlı olduğunuz anlamına gelebilir,  İlacı doktorunuzun önerdiği süreden daha uzun süre kullanmaya ihtiyaç duyarsanız,  Önerilen dozdan daha fazlasını kullanmaya ihtiyaç duyarsanız,  İlacı, 'sakin kalmak' veya 'uyumanıza yardımcı olması' gibi reçete edilmeyen nedenlerle kullanıyorsanız,  İlacı kullanmayı bırakmak veya kontrol altına almak için tekrarlı başarısız girişimlerde bulunduysanız,  İlacı almayı bıraktığınızda kendinizi iyi hissetmiyor (örn. bulantı, kusma, ishal, anksiyete, üşüme, titreme ve terleme) ve ilacı tekrar kullandığınızda kendinizi daha iyi hissediyorsanız (‘yoksunluk etkileri’)

Eğer bu belirtilerden herhangi birini fark ederseniz, ilacı güvenli bir şekilde nasıl ve ne zaman en uygun bir şekilde bırakacağınızı içerecek şekilde sizin için en iyi tedavi yolunu tartışmak üzere doktorunuzla konuşunuz.

3. <İlaç ismi> nasıl kullanılır ?

Tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli olarak doktorunuz sizinle <İlaç ismi> kullanımından neler bekleyebileceğinizi, ne zaman ve ne kadar süre kullanmanız gerektiğini, doktorunuza ne zaman başvurmanız gerektiğini ve ne zaman bırakmanız gerektiğini söyleyecektir. (ayrıca bkz. Bölüm 2)

4. Olası yan etkiler nelerdir?

Sıklığı “bilinmeyen” olarak advers reaksiyonlar listesinde bağımlılık ve ilaç suiistimali advers reaksiyonundan sonra "bkz Bölüm 2” çapraz referansı ilave edin (yan etkiler, ayrı ayrı madde işaretli olarak belirtilmişse, çapraz referans her bir madde işareti noktasına eklenmelidir)

Bilinmiyor: Mevcut verilerden hareketle sıklık tahmin edilemiyor

[…]

 İlaç toleransı, ilaç bağımlılığı, ilacın kötüye kullanımı (bkz. Bölüm 2)

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56YnUyZ1AxM0FyRG83ak1UQ3NRS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

Değişiklikler Ürün Bilgilerinin ilgi bölümlerine dahil edilmelidir (yeni metin altı çizili ve kalın puntolu, silinen metnin üstü çizilidir)

KÜB

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıda belirtildiği şekilde bir uyarı ilave edilmelidir (tercihen doğrudan bölüm başına ilave edin)

Kazara maruz kalma, yanlış kullanım ve suistimal ile ilişkili ölümcül sonuçları kapsayan riskleri sebebiyle, hastalara ve bakıcılarına başkalarının erişemeyeceği şekilde < İlaç ismi >ni güvenli ve emniyetli bir yerde saklamaları tavsiye edilmelidir.

2. <İlaç ismi>’ni kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

Uyarılar önlemler

Aşağıda yer alan bilgi doğrudan madde işaretli listenin üzerine ilave edilmelidir “< İlaç ismi >ni kullanmadan önce doktorunuz ve ya eczacınızla < Konuşun > < Söyleyin > < Kontrol edin > Eğer […..]:”

Bu ilacı, başkalarının erişemeyeceği güvenli ve emniyetli bir yerde saklayın (bkz. Bölüm 5. Daha fazla bilgi için <İlaç ismi>nin saklanması ).

5. <İlaç ismi>nin saklanması

< İlaç ismi >ni nerede saklamanız gerekir

[…]

Aşağıda yer alan bilgi ilave edilmelidir. Saklama önerileriyle ilgili mevcut bir metin varsa (örneğin sıcaklık veya kilitli alanla ilgili), yeni metni doğrudan mevcut metnin üzerine veya uygun olduğu şekilde altına ekleyin.

Bu ilacı başkalarının erişemeyeceği güvenli ve emniyetli bir yerde saklayın. Bu ilaç reçete edilmediğinde, kazara veya kasıtlı olarak ilacı alabilecek kişilere ciddi zarar verebilir ve ölümcül olabilir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56YnUyZ1AxM0FyRG83ak1UQ3NRS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu

Değişiklikler Ürün Bilgilerinin ilgi bölümlerine dahil edilmelidir (yeni metin altı çizili ve kalın puntolu, silinen metnin üstü çizilidir)

KÜB

Transmukozal uygulama için fentanil içeren ilaçların hepsine

 4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve belirtiler […]

Doz aşımının aşağıda yer alan semptomu ilave edilmelidir:

Aşırı dozda fentanil ile toksik lökoensefalopati de gözlenmiştir.

 3. <İlaç ismi> nasıl kullanılır ?

Aşağıdaki ifade, <Eğer kullanmanız gerekenden daha fazla <ilaç ismi> <alırsanız> <kullanırsanız> yapmalısınız>): alt bölümüne eklenmelidir.

[…]

Doz aşımı ayrıca toksik lökoensefalopati olarak bilinen bir beyin bozukluğuna da neden olabilir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56YnUyZ1AxM0FyRG83ak1UQ3NRS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

EN: This is the official English version published by the authority (TİTCK), imported from the AIFD Legislation Portal archive. The binding text is the official Turkish version.

Fentanil içeren ilaçlar-Acil Güvenlilik Kısıtlaması- Görüş Katkı_İNG

Turkish Ministry of Health Turkish Medicines and Medical Devices Agency

Number: E-24931227-510.01.04-5575642 28.01.2025 Subject: Fentanyl-containing medicinal products / Emergency Safety
Restriction / Opinion-Contribution

FILE

Regarding all fentanyl-containing medicinal products (transdermal patches, solutions for injection and medicinal products with transmucosal administration), the European Medicines Agency (EMA) Pharmacovigilance Assessment Committee (PRAC) notices regarding the request to include more information on “Opioid Use Disorder (OUD)” in the product information have been evaluated by our Agency and accordingly, the statements specified in the attached document should be added to the summary of product characteristics (KÜB) and patient information leaflet (KT) of the medicinal products in question. Please be informed and take necessary actions to submit your opinions, suggestions and contributions, if any, regarding the decision taken to the Pharmacovigilance and Controlled Substances Department Pharmacovigilance Risk Management Unit until 10.02.2025 and not to apply to the Pharmacological Evaluation Unit until this date.

Eray KAPLAN Acting Agency Head

Attached: KÜB/KT text (6 pages)

To be distributed to:

Turkish Pharmaceutical Industry Association
Association of Research-Based Pharmaceutical Companies
Pharmaceutical Industry Employers' Association
Health Products Association

This document has been signed with a secure electronic signature.

Document Verification Code: ZW56Q3NRYnUyZW56Q3NRSHY3SHY3ZW56 Document Tracking Address: https://www.turkiye.gov.tr/saglik- titck-ebys

Turkish Ministry of Health Turkish Medicines and Medical Devices Agency

The following revisions should be made to the corresponding sections of the Summary of Product Characteristics (KÜB) (new text is underlined and in bold font, deleted text is strikethrough).

KÜB

4.2 Posology and route of administration

The following statements about the duration and goals of treatment should be added. The following statement should be added before the treatment discontinuation section.

Treatment duration and goals

Before starting treatment with , a treatment strategy including duration of treatment, treatment goals and a plan for the end of treatment should be agreed with the patient in accordance with pain control guidelines. During the course of treatment, there should be frequent communication between the physician and the patient to assess the need for continued treatment, to consider stopping treatment and to adjust the dose if necessary. In the absence of adequate pain control, the possibility of hyperalgesia, tolerance and progression of underlying disease should be considered (see Section 4.4). should not be used for longer than necessary.

Discontinuation of treatment with

[...]

4.4 Special warnings and precautions for use

The following statements should be deleted (if applicable):

Iatrogenic dependence is known to occur following therapeutic use of opioids.

Tolerance and opioid use disorder (abuse and dependence)

Repeated administration of opioids such as may lead to the development of tolerance, physical and/or physiological dependence. In addition, iatrogenic dependence is known to occur following therapeutic use of opioids in the treatment of cancer- related pain.

Repeated use of may lead to Opioid Use Disorder (OUD). Higher doses and longer duration of opioid treatment may increase the risk of developing Opioid Use Disorder (OUD). Abuse or intentional misuse of may result in overdose and/or death. The risk of developing OUD is increased in patients with a personal or family history (parents or siblings) of substance use disorders (including alcohol use disorder), current smokers or patients with a history of other mental health disorders (e.g. major depression, anxiety and personality disorders).

Before initiating treatment with and during treatment, treatment goals and a treatment discontinuation plan should be agreed with the patient (see Section 4.2). Before and during treatment, the patient should be informed about the risks and symptoms of OUD. Patients should be advised to contact their physician if these symptoms occur.

Patients will need to be monitored for signs of drug-seeking behaviour (e.g. too early requests for prescription renewal). This monitoring includes co-administered opioids and psychoactive drugs (such as benzodiazepines). Consultation with an addiction specialist should be considered for patients with signs and symptoms of OUD.

4.8 Undesirable effects

The following statements should be added to the adverse reaction tables for all fentanyl- containing medicinal products:

“Drug tolerance” should be included in the adverse reaction summary table (SOC ‘General Disorders and Administration Site Conditions’, frequency ‘unknown’).

The following information should be added to the subsection “Description of selected adverse reactions” (if the subsection does not already exist, it should be added):

Tolerance

Tolerance may develop with repeated use.

Drug Dependence

Repeated use of may lead to drug dependence even at therapeutic doses. The risk of drug dependence may vary depending on the patient's individual risk factors, dose and duration of treatment with opioids (see Section 4.4).

Patient Information Leaflet (KT)

Things to consider before using

The following statements should be deleted (if present)

[...]

Repeated use may result in the medicine becoming less effective (getting used to the medicine) or becoming dependent on the medicine.

[...]

Repeated use of can lead to dependence and abuse, resulting in a life-threatening overdose. It is important to talk to your doctor if you suspect that you may be dependent on .

[...]

Your doctor may need to monitor you more closely if, • you or someone in your family has ever been dependent on (“addicted to”) or abused alcohol, prescription drugs or illegal substances
• you smoke • you have ever had mood problems (depression, anxiety or personality disorder) or have been treated by a psychiatrist for another mental illness

The new statements on tolerance, OUD and accidental overdoses should be included underlined as follows, preferably immediately after the bulleted list:
<Consult your doctor when using , if you are taking , tell your doctor or dentist that you are taking this medicine, if:

Prolonged use and tolerance

This medicine contains fentanyl, an opioid. Repeated use of opioid painkillers can make the medicine less effective (getting used to the medicine, known as drug tolerance). You may also be more sensitive to pain while taking . This is known as hyperalgesia. Increasing the dose of may give you more pain relief for a while, but it may also be harmful. Talk to your doctor if you think your medicine is becoming less effective. Your doctor will decide whether it is better for you to increase or gradually decrease the dose of .

Dependence

Repeated use of may also lead to dependence and abuse, resulting in life-threatening overdose. Higher doses and longer use may increase the risk of these side effects. Dependence can make you feel that you are no longer in control of how much or how often you take your medicine. You may feel that you need to keep taking your medicine even if it does not relieve your pain. The risk of becoming dependent varies from person to person.

You may be at higher risk of becoming dependent on , if: • If you or someone in your family has ever been dependent on (“addicted to”) or abused alcohol, prescription drugs or illegal substances • If you smoke • If you have ever had mood problems (depression, anxiety or personality disorder) or have been treated by a psychiatrist for another mental illness.

If you notice any of the following symptoms while taking , it may mean that you are dependent, • If you need to take the medicine for a longer period than your doctor has recommended, • If you need to use more than the recommended dose, • If you are taking the medicine for non-prescribed reasons, such as 'to stay calm' or 'to help you sleep', • If you have made repeated unsuccessful attempts to stop taking the medicine or to get it under control, • If you feel unwell when you stop taking the medicine (e.g. nausea, vomiting, diarrhoea, anxiety, chills, shivering and sweating) and feel better when you take it again ('withdrawal effects')

If you notice any of these symptoms, talk to your doctor to discuss the best course of treatment for you, including how and when best to stop taking the medicine safely.

How to take

Before you start treatment and regularly during treatment, your doctor will talk to you about what you can expect from taking , when and how long you should take it, when to contact your doctor and when to stop taking it (see also Section 2).

Possible side effects

Add a cross-reference “see Section 2” after the adverse reaction of dependence and drug abuse in the list of adverse reactions with “unknown” frequency (if adverse reactions are individually bulleted, the cross-reference should be added at each bullet point).

Unknown: Frequency cannot be estimated from the available data

[...]

• Drug tolerance, drug dependence, drug abuse (see Section 2)

These changes should be included in the corresponding sections of the Product Information (new text is underlined and in bold font, deleted text is strikethrough).

KÜB

4.4 Special warnings and precautions for use

A warning should be added as follows (preferably directly at the beginning of the section)

Because of the risks including fatal consequences associated with accidental exposure, misuse and abuse, patients and their caregivers should be advised to keep in a safe and secure place out of the reach of others.

Things to consider before using

Warnings / precautions

The following information should be added directly above the bulleted list “< Talk to > < Tell

< Check with > your doctor or pharmacist before using < Medicinal product name> If […..]:”

Keep this medicine in a safe and secure place out of the reach of others (see Section 5 for more information. How to store .

How to store

Where to store < Medicinal product name >

[...]

The following information should be added. If there is existing text on storage recommendations (e.g. regarding temperature or locked area), add the new text directly above or below the existing text as appropriate.

Keep this medicine in a safe and secure place out of the reach of others. When this medicine is not prescribed, it can cause serious harm and can be fatal to people who may accidentally or intentionally take it.

These changes should be included in the corresponding sections of the Product Information (new text is underlined and in bold font, deleted text is strikethrough).

KÜB

To all fentanyl-containing drugs for transmucosal administration

• 4.9 Overdose and treatment

Symptoms and signs

[...]

The following symptom of overdose should be added:

Toxic leukoencephalopathy has also been observed with fentanyl overdose.

• 3. How to use

The following statement should be added to the subsection <If you more than you should, you should>):

[...]

Overdose can also cause a brain disorder known as toxic leukoencephalopathy.