Klinik Araştırma Başvurularında Güven Uygulamaları Kılavuzu

KLİNİK ARAŞTIRMA

BAŞVURULARINDA GÜVEN

UYGULAMALARI KILAVUZU

KAD-KLVZ-24

İlk Versiyon Yürürlük Tarihi 01.09.2022

1. Revizyon Yürürlük Tarihi 05.06.2024

2. Revizyon Yürürlük Tarihi 14.11.2025

KAD-KLVZ-24 01/09/2022 14.11.2025 02 2/9

İÇERİK

1. AMAÇ ............................................................................................................................. 3 2. KAPSAM ........................................................................................................................ 3 3. DAYANAK ..................................................................................................................... 3 4. TANIMLAR ve KISALTMALAR ................................................................................. 3

5. İYİ LABORATUVAR UYGULAMALARI BELGESİNİN GÜVEN

UYGULAMALARI KAPSAMINDA DEĞERLENDİRİLMESİ ............................................. 4

6. İYİ KLİNİK UYGULAMALARI DENETİM RAPORUNUN GÜVEN

UYGULAMALARI KAPSAMINDA DEĞERLENDİRİLMESİ ............................................. 5

7. ARAŞTIRMA ÜRÜNÜ DOSYASININ GÜVEN UYG ULAMALARI

KAPSAMINDA DEĞERLENDİRİLMESİ ............................................................................... 5

8. ÜRETİM YERİ İZİN BELGESİ/ İYİ İMALAT UYGULAMALARI

SERTİFİKASININ GÜVEN UYGULAMALARI K APSAMINDA

DEĞERLENDİRİLMESİ ........................................................................................................... 6

9. YARDIMCI BEŞERÎ TIBBİ ÜRÜN KULLANIMININ GÜVEN UYGULAMALARI

KAPSAMINDA DEĞERLENDİRİLMESİ ............................................................................... 8 10. YÜRÜRLÜK ............................................................................................................... 8 11. YÜRÜTME ................................................................................................................. 8 12. REVİZYON GEREKÇESİ .......................................................................................... 8

KAD-KLVZ-24 01/09/2022 14.11.2025 02 3/9

1. AMAÇ

1.1. Bu Kılavuzun amacı klinik araştırma başvurularının değerlendirilmesinde esas alınan güven uygulamalarına ilişkin usul ve esasların belirlenmesidir.

2. KAPSAM

2.1. Bu Kılavuz, klinik araştırma başvurularının değerlendirilmesinde Kurum ile karşılaştırılabilir standartlara sahip diğer ilaç otoriteleri ya da bölgesel/uluslararası kuruluşlar tarafından verilmiş ilgili kararların/yayımlanmış raporların; güven uygulamaları kapsamında değerlendirilmesini kapsar. 2.2. Kurum ve ilgili etik kurul gerekli gördüğü hallerde ilave bilgi/belge talep edebilir.

3. DAYANAK

3.1. Bu Kılavuz, 27/5/2023 tarih ve 32203 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanarak yürürlüğe giren Beşerî Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik, 21/10/2017 tarihli ve 30217 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşerî Tıbbi Ürünler İmalathaneleri Yönetmeliği ve 11/12/2021 tarihli ve 31686 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğine dayanılarak hazırlanmıştır.

4. TANIMLAR ve KISALTMALAR

4.1. Bu Kılavuzda geçen;

4.1.1. Araştırma Ürünü: Bir klinik araştırmada plasebo da dâhil olmak üzere test edilen veya referans olarak kullanılan bir beşerî tıbbi ürünü, 4.1.2. Araştırma Ürünü Dosyası: Araştırma ürününün kalitesi, üretimi ve kontrolü hakkında bilgiler ile klinik dışı çalışmalardan ve klinik araştırmalar dahil klinik kullanımından elde edilen verileri içeren belgeyi, 4.1.3. Başvuru Kılavuzu: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Klinik Araştırmalar Daire Başkanlığına Yapılan Klinik Araştırma Başvurularına İlişkin Kılavuzu (KAD-KLVZ02), 4.1.4. Etkin Madde: Bir araştırma ürününün (beşerî tıbbi ürünün) üretiminde kullanılması planlanan, üretiminde kullanıldığında fizyolojik fonksiyonları düzeltmek, iyileştirmek veya değiştirmek veya tıbbi teşhis amacıyla farmakolojik, immünolojik veya metabolik etki göstermek üzere ürünün etkin bileşeni olan madde ya da maddeler karışımını, 4.1.5. Güven: Belirli bir yetki alanı içinde yer alan Kurum tarafından, kendi kararını verirken başka bir düzenleyici otorite veya güvenilir bir kurum tarafından gerçekleştirilmiş olan değerlendirmeleri vb. güvenilir bilgileri göz önünde bulundurmasını veya bu gibi değerlendirmelere büyük ölçüde ağırlık vermesini,

4.1.6. İİU (GMP): İyi imalat uygulamalarını,

KAD-KLVZ-24 01/09/2022 14.11.2025 02 4/9

4.1.7. İKU (GCP): İyi klinik uygulamalarını,

4.1.8. İLU (GLP): İyi laboratuvar uygulamalarını,

4.1.9. Kurum: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunu, 4.1.10. Modifiye Edilmiş Ruhsatlı Araştırma Ürünü: Yetkili Otoriteler tarafından ruhsatlandırılmış ve ruhsata esas bilgilerinde değişiklik yapılmış beşerî tıbbi ürünü, 4.1.11. Modifiye Edilmemiş Ruhsatlı Araştırma Ürünü: Yetkili Otoriteler tarafından ruhsatlandırılmış ve ruhsata esas bilgilerinde değişiklik yapılmamış beşerî tıbbi ürünü, 4.1.12. Üretim (imalat): Klinik araştırma ürünleri de dâhil beşerî tıbbi ürün ve/veya etkin maddelerin üretiminde kullanılan başlangıç maddelerinin tartımını, bölünmesini, işlenmesini, primer ambalajlama işlemlerini, sekonder ambalajlama işlemlerini, bitmiş ürün haline getirilmesini, bunlarla ilgili kontrolleri ve seri serbest bırakma faaliyetlerini, 4.1.13. Yetkili Kişi: Avrupa Parlamentosu ve Konseyi'nin 2001/83/EC sayılı Direktifinde belirtilen bilimsel/teknik niteliklere sahip ve atfedilen sorumlulukları yerine getiren kişiyi, 4.1.14. Yetkili Kişi Beyanı: Yurt dışı tesislerde üretilen araştırma ürünleri için söz konusu araştırma ürünlerinin üretim standartlarının, uluslararası kabul görmüş iyi imalat uygulamaları (İİU (GMP)) standartlarına uygun olduğunu bildiren ve Yetkili Kişi tarafından düzenlenen beyanı, 4.1.15. Yetkili Otorite: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu ile birlikte ICH (Uluslararası Harmonizasyon Konseyi) kurucu üyesi yetkili otoriteleri (Amerikan Gıda ve İlaç Ajansı (US FDA), Avrupa İlaç Ajansı (EMA), Japonya İlaç ve Tıbbi Cihazlar Ajansı (PMDA)) veya daimî üyesi yetkili otoriteleri (İsviçre Ulusal İlaç Otoritesi (Swissmedic) ve Kanada Ulusal İlaç Otoritesi (Health Canada)), Avustralya Ulusal İlaç Otoritesi (TGA) veya İngiltere Ulusal İlaç Otoritesini (MHRA), 4.1.16. Yönetmelik: 27/5/2023 tarih ve 32203 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanarak yürürlüğe giren Beşerî Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmeliği, ifade eder. 4.2. Beşerî Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik ve ilgili mevzuatta geçen tanımlar bu kılavuz için de geçerlidir.

5. İYİ LABOR ATUVAR UYGULAMALARI BELGESİNİ N GÜVEN

UYGULAMALARI KAPSAMINDA DEĞERLENDİRİLMESİ

5.1. Preklinik farmakolojik ve toksikolojik çalışmalar, 9/3/2010 tarihli ve 27516 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan İyi Laboratuvar Uygulamaları (İLU (GLP)) Prensipleri, Test Birimlerinin Uyumlaştırılması, İyi Laboratuvar Uygulamalarının ve Çalışmaların Denetlenmesi Hakkında Yönetmelikte belirtilen hükümlere uygun olarak yürütülür. 5.2. Uluslararası kabul görmüş İLU (GLP) standartlarına uygunluğu gösterir İLU (GLP) sertifikası sunulmalıdır.

KAD-KLVZ-24 01/09/2022 14.11.2025 02 5/9

5.3. Bu kapsamda sunulan belgeler Türkçe veya İngilizce dışında başka bir dilde düzenlenmiş ise söz konusu belgelerin yanı sıra yeminli tercüman ve noter onaylı Türkçe veya İngilizce tercümelerinin de sunulması gerekmektedir.

6. İYİ KLİNİK UYGULAMALARI DENETİM RAPORUNUN GÜVEN

UYGULAMALARI KAPSAMINDA DEĞERLENDİRİLMESİ

6.1. Başvuru Kılavuzunda belirtildiği üzere; Kuruma başvurusu yapılan klinik araştırmaların iyi klinik uygulamaları (İKU (GCP)) ilkelerine uygun olarak yürütüldüğüne dair bir beyan araştırma ürünü dosyasında yer almalıdır. Ancak Kurum, gerekli gördüğü durumlarda İKU (GCP)’ya uygun yürütüldüğüne dair diğer sağlık otoriteleri tarafından gerçekleştirilen denetim raporunu talep edebilir veya Kurum tarafından İKU (GCP) denetimleri gerçekleştirilir. 6.2. Ülkemiz mevzuatına aykırı bir durum tespit edilmediği sürece, söz konusu klinik araştırma için Yetkili Otorite tarafından gerçekleştirilen İKU (GCP) denetimlerine ilişkin raporların sunulması ve denetim raporlarında denetlenen merkezlerin/araştırmaların ya da araştırmaya ait verilerin İKU’ya uygun olduğunun belirtilmesi durumunda Kurum tarafından İKU (GCP) denetimleri gerçekleştirilmez. 6.3. Yetkili Otorite dışında diğer sağlık otoriteleri tarafından gerçekleştirilmiş İKU (GCP) denetimlerine ilişkin raporların sunulması durumunda ilgili kılavuz gerekliliklerine uygun olarak Kurum tarafından İKU (GCP) denetimleri gerçekleştirilir.

7. ARAŞTIRMA ÜRÜNÜ DOSYASININ GÜVEN UYGULAMALARI

KAPSAMINDA DEĞERLENDİRİLMESİ

7.1. Araştırma ürünlerinin Yetkili Otoriteler tarafından ruhsatlandırılmamış olduğu durumlarda “Klinik Araştırmalarda Kullanılan Beşerî Tıbbi Ürünlerin Kimyasal ve Farmasötik Kalite Gerekliliklerine İlişkin Kılavuz” ve “Klinik Araştırmalarda Kullanılan Biyolojik Tıbbi Ürünlerin Kalite Gerekliliklerine İlişkin Kılavuz”a uygun olarak hazırlanmış araştırma ürünü dosyasının (AÜD) sunulması gerekmektedir. Kuruma sunulan AÜD’nin aynı tarih ve versiyon numarası ile Yetkili Otoriteler tarafından incelenmiş ve uygun bulunmuş olduğunu gösterir imzalı ve apostil onaylı belge sunulması halinde ilgili AÜD Kurum tarafından tekrar değerlendirilmez ve uygun olarak kabul edilir. Apostil onayı, ilgili belgenin düzenlendiği ülke tarafından verilmiş olmalıdır. 7.2. Araştırma ürünlerinin Yetkili Otoriteler tarafından ruhsatlandırılmış ve ruhsata esas bilgilerinde değişiklik yapılmamış (modifiye edilmemiş) olduğu durumlarda ruhsat sahibinin adının ve ruhsat numarasının (kısa ürün bilgisinin bir örneği / ürün özelliklerinin özeti veya reçeteleme bilgileri gibi eşdeğer bilgiler de dahil olacak şekilde) sunulması yeterlidir. 7.3. Araştırma ürünlerinin Yetkili Otoriteler tarafından ruhsatlandırılmış ve ruhsata esas bilgilerinde değişiklik yapılmamış (modifiye edilmemiş) olduğu ancak primer ambalajı değiştirmeksizin yalnızca yeniden ambalajlamanın gerçekleştirildiği durumlarda bu

KAD-KLVZ-24 01/09/2022 14.11.2025 02 6/9

kılavuzun 7.2. maddesinde belirtilen bilgi/belgelerin yanı sıra yeniden ambalajlama/yeniden etiketleme işlemlerinin yapıldığı tesis(ler)e ilişkin bilgilerin sadeleştirilmiş AÜD’de sunulması gerekmektedir. 7.4. Araştırma ürünlerinin Yetkili Otoriteler tarafından ruhsatlandırılmış ve ruhsata esas bilgilerinde değişiklik yapılmış (modifiye edilmiş) olduğu durumlarda “Klinik Araştırmalarda Kullanılan Beşeri Tıbbi Ürünlerin Kimyasal ve Farmasötik Kalite Gerekliliklerine İlişkin Kılavuz” ve “Klinik Araştırmalarda Kullanılan Biyolojik Tıbbi Ürünlerin Kalite Gerekliliklerine İlişkin Kılavuz” ile belirlenen hususlar doğrultusunda yapılan değişikliğin derecesine bağlı olarak AÜD’nin ilgili bölümlerinin sunulması gerekmektedir. Böyle bir durumda; Kuruma sunulan AÜD’nin aynı tarih ve versiyon numarası ile Yetkili Otoriteler tarafından incelenmiş ve uygun bulunmuş olduğunu gösterir imzalı ve apostil onaylı belge sunulması halinde ilgili AÜD Kurum tarafından tekrar değerlendirilmez ve uygun olarak kabul edilir. Apostil onayı, ilgili belgenin düzenlendiği ülke tarafından verilmiş olmalıdır. 7.5. Yardımcı beşerî tıbbi ürünler için bu kılavuzun 7.2, 7.3. veya 7.4. maddeleri gereğince uygun bilgi/belgelerin sunulması gerekmektedir.

8. ÜRETİM YERİ İZİN BELGESİ/ İYİ İMALAT UYGULAMALARI

SERTİFİKASININ GÜVEN UYGULAMALARI KAPSAMINDA

DEĞERLENDİRİLMESİ

8.1. İyi imalat uygulamaları (İİU (GMP)) kapsamında Kuruma sunulan belgelerin geçerli/güncel olması gerekmektedir. 8.2. Üretim tesis(ler)i için sunulan belgeler Türkçe veya İngilizce dışında başka bir dilde düzenlenmiş ise söz konusu belgelerin yanı sıra yeminli tercüman ve noter onaylı Türkçe veya İngilizce tercümelerinin de sunulması gerekmektedir. 8.3. Kurum tarafından düzenlenen Üretim Yeri İzin Belgesi/İİU (GMP) sertifikaları hariç olmak üzere, üretim tesis(ler)i için sunulan Üretim Yeri İzin Belgesi/İİU (GMP) sertifikasının kamuya açık bir veri tabanında yayımlanmaması durumunda imzalı ve apostil onaylı Üretim Yeri İzin Belgesi ve/veya İİU (GMP) sertifikasının sunulması gerekmektedir. Apostil onayı, ilgili belgenin düzenlendiği ülke tarafından verilmiş olmalıdır. 8.4. Araştırma ürünlerinin üretiminde kullanılan etkin madde/maddelerin İİU (GMP) dokümantasyon gereklilikleri kapsamında aşağıda belirtilen hususların yerine getirilmesi gerekmektedir. 8.4.1. Kimyasal sentez yoluyla elde edilen etkin madde(ler)i içeren araştırma ürünleri için etkin madde/maddelerin ve uygulanabilir olduğu durumlarda etkin madde/maddelerin üretim işleminde kullanılan ara ürün/ürünlerin uluslararası kabul görmüş İİU (GMP) standartlarına uygun üretilmesi gerekmektedir.

KAD-KLVZ-24 01/09/2022 14.11.2025 02 7/9

8.4.2. Biyolojik kaynaklı etkin madde(ler)i içeren araştırma ürünleri için etkin madde/maddelerin ve uygulanabilir olduğu durumlarda etkin madde/maddelerin üretim işleminde kullanılan ara ürün/ürünlerin üretim basamaklarının gerçekleştirildiği tesis(ler) için bu kılavuzun 8.3 veya 8.5. maddesinde belirtilen hükümler uygulanır. 8.5. Yetkili Otoriteler tarafından ruhsatlandırılmamış araştırma ürünlerinin üretim tesis(ler)inde gerçekleştirilen tüm üretim faaliyetleri için aşağıda belirtilen hususlardan herhangi birine uygun bilgi/belge sunulması gerekmektedir. 8.5.1. Araştırma ürünlerinin yurt içi tesis(ler)de üretilmesi durumunda üretim tesis(ler)ine ait Kurum tarafından düzenlenen EK 2 Beşeri Tıbbi Araştırma Ürünleri için üretim faaliyetlerini içeren Üretim Yeri İzin Belgesi’nin sunulması, 8.5.2. Araştırma ürünlerinin yurt dışı tesis(ler)de üretilmesi ve söz konusu tesis(ler)e ait Üretim Yeri İzin Belgesi/İİU (GMP) sertifikasının kamuya açık bir veri tabanında yayımlanması durumunda üretim tesis(ler)ine ait Üretim Yeri İzin Belgesi/İİU (GMP) sertifikasının ve/veya Üretim Yeri İzin Belgesi numarası/İİU (GMP) sertifika numarasının sunulması, 8.5.3. Araştırma ürünlerinin yurt dışı tesis(ler)de üretilmesi durumunda Yetkili Otoritelerin bulunduğu ülkelerdeki bir tesiste araştırma ürünlerinin seri serbest bırakmasından sorumlu Yetkili Kişi tarafından düzenlenen ve üretim tesis(ler)indeki İİU (GMP) standartlarının uluslararası kabul görmüş İİU (GMP) standartlarına eşdeğer olduğunu belirten Yetkili Kişi Beyanının sunulması ve Yetkili Kişi tarafından ilgili üretim tesis(ler)inde gerçekleştirilen denetimlere ilişkin raporların talep edilmesi durumunda Kuruma sunulacak şekilde hazır bulundurulması, 8.5.4. Başvurusu yapılan klinik araştırmaya Yetkili Otoriteler tarafından verilmiş imzalı ve apostil onaylı klinik araştırma izin belgelerinin sunulması ve klinik araştırma kapsamında ülkemizde kullanılacak araştırma ürününün, izni veren Yetkili Otoritenin bulunduğu ülkede kullanılacak araştırma ürünü ile aynı üretim yerinde üretildiğinin taahhüt edilmesi gerekmektedir. Apostil onayı, ilgili belgenin düzenlendiği ülke tarafından verilmiş olmalıdır. 8.6. Yetkili Otoriteler tarafından ruhsatlandırılmış araştırma ürünleri ve yardımcı beşerî tıbbi ürünler için İİU (GMP) dokümantasyon gereklilikleri kapsamında aşağıda belirtilen hususların yerine getirilmesi gerekmektedir. 8.6.1. Modifiye edilmemiş ruhsatlı araştırma ürünleri ve yardımcı beşerî tıbbi ürünler için üretim yerine bakılmaksızın herhangi bir belge talep edilmez. Ancak; primer ambalajı değiştirmeksizin yalnızca yeniden ambalajlama ve/veya etiketleme yapılmasının gerekli olduğu durumlarda ambalajlama ve etiketlemenin yapıldığı tesisler için bu kılavuzun 8.5. maddesinde belirtilen hükümler modifiye edilmemiş ruhsatlı araştırma ürünleri ve yardımcı beşerî tıbbi ürünler için de uygulanır.

KAD-KLVZ-24 01/09/2022 14.11.2025 02 8/9

8.6.2. Modifiye edilmiş ruhsatlı araştırma ürünleri ve yardımcı beşerî tıbbi ürünler için modifikasyonun derecesine bağlı olarak ilgili üretim faaliyetlerinin gerçekleştirildiği tesis(ler) için bu kılavuzun 8.5. maddesinde belirtilen hükümler uygulanır. 8.7. Klinik araştırma ilk başvurularının değerlendirilmesi ya da halihazırda ülkemizde izinli klinik araştırmaların yürütülmesi sürecinde Kurum tarafından gerekli görülmesi halinde araştırma ürünlerinin üretildiği üretim tesis(ler)inde Kurumun denetim (yerinde denetim/uzaktan denetim/hibrit denetim/risk bazlı denetim) yapma hakkı ve gerekli görülmesi halinde söz konusu denetimler sonuçlanana kadar araştırmayı durdurma/geçici durdurma (gönüllü alımını durdurma/tedavinin kesilmesi) hakkı saklıdır.

9. YARDIMCI BEŞERÎ TIBBİ ÜRÜN KULLANIMININ GÜVEN

UYGULAMALARI KAPSAMINDA DEĞERLENDİRİLMESİ

9.1. Yönetmelik gereğince, yardımcı beşerî tıbbi ürünlerin ülkemizde ruhsatlı olması esastır. 9.2. Ancak başvuru sahibinin makul sebepler sunması halinde Yetkili Otorite tarafından ruhsatlandırılmış ve ruhsata esas bilgileri çerçevesinde kullanılan beşerî tıbbi ürünlerin yardımcı beşerî tıbbi ürün olarak kullanılması Kurum tarafından kabul edilebilir. 9.3. Bu Kılavuzun yedinci ve sekizinci maddelerinde yer alan ilgili hususlar yardımcı beşerî tıbbi ürünler için de geçerlidir.

10. YÜRÜRLÜK

Bu Kılavuz Kurum Başkanı Onayı ile yürürlüğe girer.

11. YÜRÜTME

Bu Kılavuz hükümlerini Kurum Başkanı yürütür.

12. REVİZYON GEREKÇESİ

Revizyon No Revizyon Tarihi Gerekçe ve Açıklamalar 01 05.06.2024 Altıncı ve sekizinci maddeler yeni Yönetmelik gerekliliklerine bağlı olarak güncellenmiştir. 01 05.06.2024 Yedinci ve dokuzuncu maddeler yeni Yönetmelik gerekliliklerine bağlı olarak eklenmiştir. 01 05.06.2024 Yeni Yönetmelik gerekliliklerine bağlı olarak genel gözden geçirme ve güncellemeler yapılmıştır. 02 14.11.2025 ‘Tanımlar’ bölümünde güncelleme yapılmıştır.

KAD-KLVZ-24 01/09/2022 14.11.2025 02 9/9

02 14.11.2025 ‘İyi Laboratuvar Uygulamaları Belgesinin Güven Uygulamaları Kapsamında Değerlendirilmesi’ bölümünde değişiklik yapılmıştır. “(OECD) üye ülkeleri tarafından verilen İLU (GLP) belgesi sunulmalı” gerekliliği “Uluslararası kabul görmüş” olarak güncellenmiştir. 02 14.11.2025 ‘Araştırma Ürünü Dosyasının Güven Uygulamaları Kapsamında Değerlendirilmesi’ bölümü Klinik Araştırmalarda Kullanılan Beşerî Tıbbi Ürünlerin Kimyasal ve Farmasötik Kalite Gerekliliklerine İlişkin Kılavuz ve Klinik Araştırmalarda Kullanılan Biyolojik Tıbbi Ürünlerin Kalite Gerekliliklerine İlişkin Kılavuz gereklilikleri doğrultusunda güncellenmiştir. 02 14.11.2025 ‘Üretim Yeri İzin Belgesi / İyi İmalat Uygulamaları Sertifikasının Güven Uygulamaları Kapsamında Değerlendirilmesi’ bölümü kimyasal sentez yoluyla elde edilen etkin madde(ler) ve biyolojik kaynaklı etkin madde(ler) için detaylandırılmış ve araştırma ürünleri için gereklilikler güncellenmiştir.