土耳其ATMP指南：先进治疗药品的临床研究与注册指南

Türkiye'de ileri tedavi tıbbi ürünleri (ATMP — Advanced Therapy Medicinal Products) alanını düzenleyen iki temel doküman, birbirini tamamlayan bir çerçeve oluşturuyor: İleri Tedavi Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği (Resmî Gazete 27 Mayıs 2023, Sayı 32203) ve İleri Tedavi Tıbbi Ürünlerinin İyi Klinik Uygulamalarına Yönelik İlke ve Esaslara İlişkin Kılavuz (13 Kasım 2015). Yönetmelik ruhsatlandırma ve farmakovijilans tarafını, kılavuz ise klinik araştırma pratiğini düzenliyor. Bu yazıda her iki dokümanın kapsamını, ATMP tanımını, hastane muafiyeti mekanizmasını ve sponsorlar için pratik sonuçları derliyoruz.

ATMP nedir? Türkiye mevzuatındaki üç kategori

Yönetmeliğin 3 üncü maddesindeki tanıma göre ileri tedavi tıbbi ürünü şu üç kategoriden herhangi birine giren beşeri tıbbi üründür:

Gen tedavisi tıbbi ürünü — Ek-5'te tanımlanan, genetik materyal içeren veya üretiminde genetik modifikasyon kullanılan ürünler.
Somatik hücre tedavisi tıbbi ürünü — Canlı insan hücreleri veya dokuları içeren, farmakolojik, immünolojik veya metabolik etki gösteren ürünler.
Doku mühendisliği ürünü — Canlı olmayan insan veya hayvan hücre/dokuları içeren, rejenerasyon, onarım veya yerine koyma amacı taşıyan ürünler.

Ayrıca kombine ileri tedavi tıbbi ürünü tanımı da mevcut: tıbbi cihaz bileşeni içeren ATMP'ler, cihazın rolü ne olursa olsun, hücre/dokunun farmakolojik, immünolojik veya metabolik etkisi temel etki olarak kabul edildiğinden her zaman Yönetmelik kapsamında değerlendiriliyor. Yönetmelik ayrıca biyomühendislik ürünü kavramını da tanımlıyor: önemli manipülasyon görmüş ve alıcıda donördeki aynı temel işlev için kullanılmayan hücre/doku ürünleri.

Ruhsatlandırma Yönetmeliği: ne düzenliyor?

46 maddelik Yönetmelik (27 Mayıs 2023), ATMP'lerin etkinlik, güvenlilik ve kalite gerekliliklerini karşılayarak ruhsatlandırılması ve ruhsat sonrası farmakovijilans süreçlerini düzenliyor. Öne çıkan başlıklar:

Kapsam dışı: Rutin olmayan yöntemlerle hazırlanan ve hastane muafiyeti kapsamındaki ürünler (aşağıda ayrı başlıkta); aşılar; temel etkisini farmakolojik/metabolik/immünolojik yollarla göstermeyen cansız hücre/doku ürünleri.
Ruhsat başvurusu: Ek-5'te belirtilen bilgi ve belgelerle Kuruma başvuru yapılıyor. Başvuru öncesinde veya sürecinde GMP (İyi İmalat Uygulamaları) uyumu değerlendiriliyor.
Koşullu ruhsat: Yönetmelik, etkinlik ve güvenlilik verilerinin henüz eksik olduğu durumlarda koşullu ruhsat verme imkânı tanıyor — tamamlayıcı veriler geldiğinde tam ruhsata dönüşebiliyor.
Farmakovijilans: Ruhsat sonrası güvenlilik takibi, risk yönetim planı ve düzenli güvenlilik raporları ile sürekli izleme gerekiyor.
Islah talimatı: Uygunsuzluk tespitinde firmadan ıslah (düzeltme) isteniyor; yükümlülükler yerine getirilmezse Kurum inceleme başlatabiliyor ve ruhsat iptal edilebiliyor.
Ruhsat devri: Mevcut ruhsat devredilebiliyor; gerekli belgelerle Kuruma başvuru şartı var.

Hastane muafiyeti: ATMP'lerin özel kanalı

Yönetmelik, AB'deki "hospital exemption" mekanizmasının Türkiye karşılığı olan hastane muafiyeti mekanizmasını tanımlıyor. Tanımın özü şu: belirli kalite standartlarına göre temelde rutin tıbbi uygulama aşamasına gelmemiş yöntemlerle hazırlanan, hastanede sağlık mesleği mensuplarının sorumluluğu altında, tek bir hastaya özel olarak reçete edilen ileri tedavi tıbbi ürünlerine Bakanlık tarafından verilen klinik araştırma izinleri.

Bu mekanizmanın anlamı şudur: rutin olmayan yöntemle hazırlanan kişiye özel ATMP'ler, tam ruhsatlandırma sürecine girmeden, hastane ortamında deneyimli hekim gözetiminde kullanılabiliyor. Bu, özellikle nadir hastalıklarda kişiye özel hücre tedavileri ve doku mühendisliği ürünleri için kritik bir erişim kanalı oluşturuyor.

İKU Kılavuzu: ATMP'lerle klinik araştırma pratiği

2015'te yayımlanan İyi Klinik Uygulamaları (İKU) Kılavuzu (yukarıdaki ikinci doküman), ATMP'lerin klinik araştırmalarda kullanımına ilişkin 19 bölümlük pratik bir çerçeve sunuyor:

Hücre/doku tedariki: Doku merkezleri, kan tesisleri, hayvan tesisleri ve üreticiler için ayrı gereklilikler; donör seçimi, bağış ve tedarik süreçleri.
Temel ilkeler: ATMP'lerle araştırmalarda kalite, güvenlilik ve izlenebilirlik ilkeleri.
İzlenebilirlik: Donörden gönüllüye kadar tüm zincirin kayıt altına alınması.
Güvenlilik raporu ve uzun süreli takip: ATMP'lerin kalıcı etkileri nedeniyle uzun süreli güvenlilik takibi gerekliliği.
TİTCK izin süreci: Kurum başvurusu, değerlendirme ve izin aşamaları.
Etik kurul onay süreci: ATMP araştırmalarında etik kurul değerlendirmesine ilişkin esaslar.
BGOF süreçleri: ATMP araştırmalarında bilgilendirilmiş gönüllü olur formunun özel gereklilikleri.
Destekleyici görevleri: ATMP araştırmalarında destekleyicinin ek sorumlulukları.
Protokol ve araştırma broşürü: ATMP'lere özgü içerik gereklilikleri.

ICH E6(R3) ile ilişki

ATMP kılavuzu 2015'te yayımlandı; ICH E6(R3) ve dağıtık unsurlar eki (Ek 2) Haziran 2026'da kesinleşti. Bu ikisi birlikte okunduğunda ortaya tutarlı bir tablo çıkıyor: E6(R3) Ek 2'nün tanımladığı dağıtık unsurlar — evde vizit, mobil sağlık birimleri, DHT ile veri toplama — ATMP'lerin izlenebilirlik ve uzun süreli takip gereklilikleriyle doğal bir uyum içinde. ATMP'lerin kişiye özel üretimi ve karmaşık lojistiği düşünülünce, ev tabanlı takip ve uzaktan izleme modelleri bu ürünler için özellikle değerli. CIOMS/ICH Terim Sözlüğü V10 yazımızda E6(R3) Ek 2 terminolojisinin ayrıntılarını derledik.

Sponsorlar için beş pratik sonuç

1. ATMP tanımını ürününüze erken yapın. Gen tedavisi, somatik hücre tedavisi veya doku mühendisliği kategorisinden hangisine girdiğiniz; başvuru dosyasının şeklini, kapsamını ve değerlendirme sürecini doğrudan etkiliyor.

2. Hastane muafiyeti ile tam ruhsat arasındaki ayrımı netleştirin. Kişiye özel, rutin olmayan yöntemle hazırlanan ürünlerde hastane muafiyeti hızlı bir kanal sunar; endüstriyel üretimde ise tam ruhsat süreci gerektirir.

3. İzlenebilirlik zincirini baştan kurun. Donör seçiminden gönüllüye uygulama anına kadar tüm adımların kayıt altına alınması, hem İKU kılavuzunun hem de E6(R3)'ün temel beklentisi.

4. Uzun süreli takip planını erken yapın. ATMP'lerin kalıcı etkileri, araştırma tamamlandıktan sonra yıllarca sürecek güvenlilik takibi gerektirebiliyor — bu, çalışma bütçesi ve operasyon planına baştan girmeli.

5. Türkiye'nin ATMP altyapısını değerlendirin. Hücre işleme merkezleri, doku bankaları ve deneyimli merkezler sınırlı sayıda; doğru merkez seçimi başlatma (start-up) süresini doğrudan etkiliyor. Hücre ve gen tedavisi sayfamızda Türkiye'deki ATMP araştırma altyapısını derledik.

Sık sorulan sorular

ATMP hangi ürünleri kapsıyor? Gen tedavisi tıbbi ürünleri, somatik hücre tedavisi ürünleri ve doku mühendisliği ürünleri — ayrıca tıbbi cihaz bileşeni içeren kombine ATMP'ler.

Hastane muafiyeti kimin için? Rutin olmayan yöntemle, tek hastaya özel hazırlanan ve hastane ortamında hekim gözetiminde uygulanan ATMP'ler için. Tam ruhsat sürecine girmeden klinik araştırma izni almayı sağlıyor.

ATMP'lerle klinik araştırmada ek gereklilik var mı? Evet: donör-hücre/doku-gönüllü izlenebilirlik zinciri, uzun süreli güvenlilik takibi, ATMP'ye özgü protokol ve araştırma broşürü içerikleri İKU Kılavuzu'nda ayrıntılı düzenlenmiş durumda.

Bu dokümanlara nereden ulaşırım? Her iki dokümanın tam metni ve İngilizce çevirileri mevzuat kütüphanemizde yayında; PDF olarak da indirilebiliyor.

ATMP araştırmamda Türkiye'yi nasıl değerlendirmeliyim? Nadir hastalık popülasyonu, etik kurul deneyimi, hücre işleme altyapısı ve hızlı başlatma imkânları açısından Türkiye güçlü bir konumda. Hücre ve gen tedavisi sayfamızdan başlayabilirsiniz.

Kaynak: İleri Tedavi Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği (RG 27/5/2023-32203) ve İleri Tedavi Tıbbi Ürünlerinin İyi Klinik Uygulamalarına Yönelik İlke ve Esaslara İlişkin Kılavuz (13 Kasım 2015), TİTCK. Her iki dokümanın tam metni mevzuat kütüphanemizde mevcuttur.