Klinik Araştırmalarda Güvenlilik Bildirimlerine İlişkin Kılavuz.

KLİNİK ARAŞTIRMALARDA GÜVENLİLİK

BİLDİRİMLERİNE İLİŞKİN KILAVUZ

KAD-KLVZ-07

İlk Versiyon Yürürlük Tarihi 28.01.2009

1. Revizyon Yürürlük Tarihi 20.04.2009

2. Revizyon Yürürlük Tarihi 22.10.2009

3. Revizyon Yürürlük Tarihi 16.03.2010

4. Revizyon Yürürlük Tarihi 24.12.2010

5. Revizyon Yürürlük Tarihi 05.09.2011

6. Revizyon Yürürlük Tarihi 19.04.2013

7. Revizyon Yürürlük Tarihi 10.05.2013

8. Revizyon Yürürlük Tarihi 06.08.2014

9. Revizyon Yürürlük Tarihi 13.11.2015

10. Revizyon Yürürlük Tarihi 01.02.2024

11. Revizyon Yürürlük Tarihi 26.04.2024

12. Revizyon Yürürlük Tarihi 15.04.2025

13. Revizyon Yürürlük Tarihi 15.05.2026

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 2/18

1. AMAÇ

Bu kılavuz; ülkemizde yürütülen beşerî tıbbi ürün klinik araştırmalarında meydana gelen advers olay veya reaksiyonların sistematik bir şekilde izlenmesi, bu hususta bilgi toplanması, doğrulanması, kayıt altına alınması, körlemenin kaldırılması, değerlendirilmesi, arşivlenmesi ile bunların yönetimi ve bildirilmesine ilişkin usul ve esasların belirlenmesi amacıyla hazırlanmıştır.

2. KAPSAM

27 Mayıs 2023 tarihli ve 32203 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşerî Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik kapsamındaki, klinik araştırmalarda güvenlilik bildirimlerine ilişkin hususları kapsamaktadır.

3. DAYANAK

27 Mayıs 2023 tarihli ve 32203 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşerî Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmeliğe dayanılarak hazırlanmıştır.

4. TANIMLAR VE KISALTMALAR

AB: Avrupa Birliğini, Araştırma ürünü: Bir klinik araştırmada plasebo da dâhil olmak üzere test edilen veya referans olarak kullanılan bir beşerî tıbbi ürünü, Beklenmeyen ciddi advers reaksiyon: Niteliği, şiddeti veya sonucu, ürünün referans güvenlilik bilgisi ile uyumlu olmayan advers reaksiyonu, Ciddi advers olay: Klinik araştırmaya iştirak eden gönüllüde, uygulanan tedavi ile nedensellik ilişkisi olsun veya olmasın ortaya çıkan, istenmeyen tüm ciddi tıbbi olayları, Ciddi advers reaksiyon: Ölümle sonuçlanan, yaşamı tehdit eden, hastaneye yatışı gerektiren veya mevcut hastanede yatış süresini uzatan, kalıcı ya da belirgin sakatlığa veya iş göremezliğe yol açan ya da konjenital anomali/doğum kusuru ile sonuçlanan advers reaksiyonu, DSUR (Development Safety Update Report): Klinik araştırma boyunca yılda bir kere veya talep üzerine sunulan, rapor dönemi boyunca ortaya çıkan tüm güvenlilik bilgilerini içeren geliştirme güvenlilik güncelleme raporunu, ICH (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use): İnsan Kullanımına Yönelik Farmasötik Ürünlere İlişkin Teknik Gereksinimlerin Uyumlaştırılmasına İlişkin Uluslararası Konseyi, ICH E2B(R3) (Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs)): Bireysel vaka güvenlilik raporlarının (ICSR’lerin) elektronik iletimini,

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 3/18

Kurum: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumunu, MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities): Düzenleyici faaliyetler için tıbbi Sözlüğü, PT (Preferred Term): Tercih edilen terimi, RSI (Referance Safety Information): Referans güvenlilik bilgisini, SUSAR (Suspected Unexpected Serious Advers Reaction): Niteliği veya şiddeti araştırma ürününün referans güvenlilik bilgileri ile tutarlı olmayan her türlü ciddi advers reaksiyonu (şüpheli beklenmeyen ciddi advers reaksiyonu), Yardımcı beşerî tıbbi ürün: Klinik araştırma ürünü olmamakla birlikte klinik araştırma protokolü kapsamındaki gerekliliklere veya ihtiyaçlara uygun olarak kullanılan Türkiye’de ruhsatlı beşerî tıbbi ürünü, Yönetmelik: 27 Mayıs 2023 tarihli ve 32203 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşerî Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmeliği, ifade eder. Bu tanımlara ek olarak Beşerî Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik ve İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzunda belirtilen tanımlar geçerlidir.

5. SORUMLULUKLAR

5.1. Güvenlilik bildirimleri ile ilgili araştırmacı veya destekleyicinin sorumlulukları İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzunda ve ilgili mevzuatta açıklanmaktadır. 5.2. Destekleyici, araştırma ürününe ilişkin güvenlilik değerlendirmesinden sorumludur. 5.3. Gönüllü sağlığını ve araştırmanın yürütülmesini olumsuz yönde etkileyebilecek veya Kurumun araştırmanın devamına ilişkin iznini değiştirebilecek durumlarda destekleyici araştırmayla ilgili bütün araştırmacıları, koordinatörü, idari sorumluyu, ilgili etik kurulu ve Kurumu derhal bilgilendirmelidir. 5.4. Destekleyici, olguya ait dokümantasyon, veri toplama, validasyon, değerlendirme, arşivleme ve raporlamayla ilgili her aşamada gerekli kalite standartlarını sağlayacak sistemleri ve yazılı standart çalışma yöntemlerini düzenlemelidir. 5.5. Yardımcı beşerî tıbbi ürünler ile ilgili bildirimlere ilişkin usul ve esaslar ilgili kılavuzda düzenlenmektedir. Söz konusu süreçler bu Kılavuzun Ek-1 bölümünde şematik olarak gösterilmektedir.

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 4/18

6. ADVERS OLAYLARIN VEYA REAKSİYONLARIN KAYDEDİLMESİ,

DEĞERLENDİRİLMESİ VE RAPOR LANMASI

6.1. Olgu rapor formuna advers olayların işlenişi; her vakadaki verinin belirlenmesi, değerlendirilmesi ve özel olarak ele alınması gereken uyarıların tespit edilmesi ve işlenmesi ile diğer tüm olguların incelenmesini kapsar. 6.2. Olgu raporu işleme; bireysel olgulardaki verilerin değerlendirilmesi ve özel olarak ele alınması gereken bireysel olguların belirlenmesi, uyarıların tanınması ve işlenmesi ve toplu haldeki olguların diğer veri işlemeleri ile ilgilidir. 6.3. Bireysel advers olaylar araştırmacı tarafından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme advers olayın ciddiyeti ve araştırma ürünü veya eşlik eden tedaviler ile arasındaki nedensellik ilişkisinin değerlendirmesini de içermelidir. 6.4. Araştırmacı tarafından destekleyiciye rapor edilen tüm advers olaylara ait kayıtlar destekleyici tarafından ayrıntılı olarak tutulur. Bu kayıtlar talep edildiği takdirde Kuruma ve etik kurula sunulur. 6.5. Destekleyici, araştırmacının kendisine rapor ettiği bütün advers olayların veya reaksiyonların ciddiyetini, nedenselliğini ve beklenen veya beklenmeyen olma durumunu değerlendirmelidir. 6.6. Araştırmacı veya destekleyici tarafından araştırma ürünü ile makul bir nedensel ilişki şüphesi bulunduğu değerlendirilen tüm advers olaylar, advers reaksiyon olarak tanımlanmalıdır. 6.7. Raporlama yapan araştırmacı tarafından nedensellik konusunda bilgi verilmemesi halinde, destekleyici araştırmacıyı bu konuda görüş bildirmesi için teşvik etmelidir.

6.8. Araştırmacının yaptığı nedensellik değerlendirmesi, destekleyici tarafından

reddedilmemelidir. Destekleyicinin yaptığı nedensellik değerlendirmesi raporda ayrıca belirtilmelidir. Eğer destekleyici, araştırmacının nedensellik değerlendirmesine katılmazsa hem araştırmacının hem de destekleyicinin görüşü raporda açıkça belirtilmelidir. 6.9. Bir advers reaksiyonun beklenirliği, destekleyici tarafından sağlanan RSI’ya göre değerlendirilir. 6.10. RSI kısa ürün bilgisinde veya araştırmacı broşüründe yer alır. Kuruma ve etik kurula sunulan başvuru üst yazısında, RSI’nın yer aldığı kısım belirtilir.

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 5/18

6.11. Bir advers reaksiyonun beklenirliğinin değerlendirilmesinde; olayın, bilinen ve halihazırda belgelenmiş ciddi advers reaksiyonlara kıyasla spesifiklik, görülme sıklığında artış veya ciddiyet açısından anlamlı farklılık veya ilave bilgi sunup sunmadığı dikkate alınmalıdır. 6.12. Beklenirlik değerlendirmesi, araştırma ürününün beklenen farmakolojik etkileri veya gönüllünün hastalığına bağlı olaylar temelinde değil, etkin madde ile daha önce gözlemlenmiş olaylar esas alınarak yapılır. 6.13. Klinik araştırma süresince RSI değişebilir. SUSAR bildirimine esas olmak üzere, advers reaksiyonun meydana geldiği tarihte yürürlükte bulunan RSI versiyonu dikkate alınır. RSI’da yapılan değişiklikler, SUSAR olarak bildirilecek advers reaksiyon sayısını etkileyebilir. 6.14. Araştırmacı tarafından beklenirliğe ilişkin bilgi verilmiş olması halinde, bu bilgi destekleyici tarafından dikkate alınır. 6.15. Araştırmacı, klinik araştırmaya katılan gönüllülerde meydana gelen tüm ciddi advers olayları destekleyiciye raporlamakla yükümlüdür. Protokolde aksi belirtilmediği veya Kurum ya da ilgili etik kurul tarafından gerekçesi belirtilerek uzatılmış takip talep edilmediği sürece, araştırma tamamlandıktan sonra araştırmacının gönüllüleri advers olaylar açısından aktif olarak izlemesi gerekmez. 6.16. Araştırma tamamlandıktan sonra gönüllüde meydana gelen ciddi advers olaylardan haberdar olan araştırmacı, bu olayları destekleyiciye raporlamalıdır. 6.17. Protokolde derhal raporlanmasının gerekli olmadığı belirtilen ciddi advers olaylar hariç olmak üzere, araştırmacı, ciddi advers olayları haberdar olduğu andan itibaren en geç 24 (yirmi dört) saat içinde destekleyiciye rapor etmelidir. 6.18. Protokolde güvenlilik değerlendirmeleri için kritik olarak tanımlanmış olan advers olaylar veya anormal laboratuvar bulguları raporlama gerekliliklerine uygun olacak şekilde protokolde ve ilgili mevzuatta belirlenen zaman sınırları içerisinde destekleyiciye raporlanmalıdır. 6.19. Araştırmacı, talep edilen herhangi bir bilgiyi (özellikle gönüllünün ölümü halinde) ilgili etik kurula, Kuruma ve destekleyiciye sunmak zorundadır. 6.20. Araştırma sırasında ortaya çıkan ölümle sonuçlanmış veya yaşamı tehdit eder nitelikte olan SUSAR’ların, söz konusu bilgilerin kendisine ulaşmasından itibaren 7 (yedi) günü geçmeyecek şekilde; ölümle sonuçlanmış veya yaşamı tehdit eder nitelikte olmayan SUSAR’ların ilk bilginin edinilmesini takiben en geç 15 (on beş) gün içerisinde ilgili etik kurula ve Kuruma bildirilmesi destekleyicinin sorumluluğundadır.

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 6/18

6.21. İlk bildirim sırasında ölümle sonuçlanmış veya yaşamı tehdit eder nitelikte olmadığı değerlendirilen fakat takip döneminde ölümle sonuçlanmış veya yaşamı tehdit eder nitelikte olduğu ortaya çıkan SUSAR’lar da en geç 7 (yedi) gün içinde ilgili etik kurula ve Kuruma bildirilir. 6.22. Bildirim ve kayıt süreçlerinde gizlilik ilkelerine her zaman uyulur ve veri korumasına ilişkin yürürlükteki mevzuat hükümlerine uygun hareket edilir. 6.23. Destekleyici araştırmanın açık adı, araştırma kodu, protokol kodu, gönüllü kodu, meydana geldiği merkezi ve varsa son bildirime ilişkin bildirim numarası belirtilerek aşağıdaki durumlara göre SUSAR’ları rapor etmelidir: 6.23.1. İlgili araştırmada ülkemizde ortaya çıkan, araştırma ürününe ait tüm SUSAR’lar, ICH E2B (R3) elektronik iletim standardına uygun XML formatında tekil olarak bildirilir. Bildirilecek XML dosyasının gereklilikleri ve başvuru sürecindeki kontroller Ek-2’te yer almaktadır. 6.23.2. Araştırma ürününe ait yurt dışında meydana gelen tüm SUSAR’ları Ek-3’e uygun şekilde 6 aylık sıralı liste olarak. 6.24. Araştırma ürününün mevcut fayda-risk değerlendirmesini değiştirebilecek veya araştırma ürününün uygulanmasında veya araştırmanın yürütülmesinde değişiklik yapmayı gerektirebilecek güvenlilik konuları da raporlanmalıdır. Örneğin: - Klinik açıdan önemli olarak değerlendirilmiş, beklenen ciddi advers reaksiyonun görülme sıklığında artış veya niteliksel değişikliği, - Gönüllünün klinik araştırmayı tamamlamasından sonra ortaya çıkan ve araştırmacının destekleyiciye rapor ettiği araştırma sonrası SUSAR’lar, - Araştırmanın yürütülmesine veya araştırma ürününün geliştirilmesine bağlı gelişen ve gönüllü güvenliğini etkileme olasılığı olan yeni olaylar, - Araştırma yöntemleri ile ilgili olabilecek ve araştırmanın yürütülmesini değiştirebilecek ciddi bir advers olay, - Gönüllü popülasyonu için ciddi riske neden olması örneğin yaşamı tehdit eden bir hastalığın tedavisinde kullanılan araştırma ürününde etkisizlik, - Yeni tamamlanmış hayvan çalışmalarına ait majör güvenlilik bulgusunun olması, - Aynı destekleyicinin başka bir ülkede de aynı araştırma ürünü ile yürüttüğü araştırmalarda, araştırmanın durdurulması ya da geçici olarak durdurulmasına neden olan tüm güvenlilik bulguları, - Varsa, gönüllülerin güvenliği için geçerli olan bağımsız veri izleme komitesi önerileri. 6.25. Ciddi olmayan advers reaksiyonlar için hızlandırılmış rapor genellikle gerekli değildir. 6.26. Destekleyici, gönüllü güvenliğini olumsuz etkileyebilecek SUSAR’lar ile ilgili bilgiyi araştırmaya katılan tüm araştırmacılara bildirmelidir.

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 7/18

6.27. Araştırmacı, gönüllü güvenliğini etkileyebilecek SUSAR’lar ile ilgili bilgiyi destekleyiciye bildirmelidir. 6.28. Yardımcı beşeri tıbbi ürünlerle ilişkili güvenlilik bildirimlerine ilişkin Yardımcı Beşeri Tıbbi Ürünlere İlişkin Kılavuz hükümleri geçerlidir. 6.29. SUSAR’lar plasebo ile ilgili olduklarında (örneğin bir eksipiyana bağlı reaksiyon), bu tür olguların rapor edilmesi destekleyicinin sorumluluğundadır. 6.30. Destekleyici, minimum raporlama kriterlerine ilişkin ilk bilgiyi edindikten sonra ilgili mevzuatta belirtilen süreler içinde Kurumu bilgilendirmelidir. 6.31. Destekleyici, ilk bildirimde gönüllüye ait tüm verilere (zorunlu bilgiler dışında) ulaşamamışsa, destekleyiciye tüm bilgiler ulaştığı andan itibaren 8 (sekiz) gün içinde ek bilgileri içeren izleme raporunu Kuruma iletmelidir. 6.32. Her olguda takip bilgisi izlenmeli ve rapor mümkün olduğunca hızlı olarak tamamlanmalıdır. Takip bilgisi destekleyici tarafından kendisine ulaşmasından sonra en kısa süre içerisinde ilgili etik kurula ve Kuruma iletilmelidir. 6.33. Destekleyici, güvenlilik konuları ile ilgili tüm bildirimleri ve raporları ilgili mevzuatta belirtilen süreler içinde ilgili etik kurula ve Kuruma bildirmelidir. İlave takip bilgisi de en kısa zamanda verilmelidir. Destekleyici tüm araştırmacıları konu hakkında bilgilendirmelidir. 6.34. Bir advers reaksiyon raporunun son değerlendirilmesi ile ilgili bilgi, raporlamanın yapılması gereken süre içerisinde tamamlanamamış olabilir. İlgili mevzuat nedeniyle ilk raporlar aşağıda belirtilen minimum kriterler karşılanır karşılanmaz, belirtilen süreler içerisinde bildirilmelidir:

6.34.1. TİTCK kodu

6.34.2. Araştırma protokol kodu

6.34.3. Gönüllünün “kodlanmış” kimlik bilgisi

6.34.4. Bildirimde bulunanın açık kimlik bilgisi

6.34.5. SUSAR

6.34.6. Şüpheli araştırma ürünü (etkin madde adı/kodu dahil)

6.34.7. Nedensellik değerlendirmesi

6.34.8. Güvenlilik raporunun özgün kodu

6.34.9. Birincil kaynaktan ilk bilginin alındığı tarih

6.34.10. En güncel bilginin alındığı tarih

6.34.11. Evrensel özgün vaka kimlik numarası

6.34.12. Gönderene ilişkin bilgi

6.35. İlk rapor sırasında eksik bilgi söz konusu ise, yeterli bir nedensellik analizi için gerekli tüm uygun bilgiler raporu yazan kişiden istenmeli veya diğer mevcut kaynaklardan edinilmelidir. Destekleyici daha fazla bilgiyi, kendisine ulaştıktan sonra izleme raporu şeklinde rapor etmelidir. Daha sonra gönüllüye ait takipler, takip raporu olarak Kuruma sunulmalıdır. 6.36. Kuruma bildirimler elektronik başvuru sistemi üzerinden yapılır.

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 8/18

6.37. Başvuru sunumuna ilişkin detaylar Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Klinik Araştırmalar Daire Başkanlığına Yapılan Klinik Araştırma Başvurularına İlişkin Kılavuz’da belirtilmiştir. Bu raporların bildirimine ilişkin üst yazı örneği Kurumun resmi internet sitesinde yer almaktadır. 6.38. Gönüllü riskini artıran her türlü değişiklik ve gönüllünün güvenliğini veya araştırmanın yürütülüşünü olumsuz yönde etkileyebilecek her türlü yeni durum, 7 (yedi) günü geçmeyecek şekilde mümkün olduğunca hızlı bir şekilde ilgili etik kurula ve Kuruma sunulmalıdır. 6.39. Her SUSAR raporunda (ilk rapor, izleme raporu ve takip raporu), raporun aynı (tekrarlayan) olup olmadığının anlaşılmasını sağlayacak bilgi bulunmalıdır. SUSAR’ın meydana geldiği gönüllünün kodu, gönüllüye ait dünya çapında özgün vaka kimlik numarası, SUSAR'ların sayısı ve meydana geldiği zaman ne olursa olsun aynı araştırma için tek olması esastır. Ancak değişiklik gerektiren durumlarda destekleyici üst yazıda değişikliğin gerekçesi ile birlikte ilgili etik kurula ve Kuruma bildirmelidir. Çift raporlama (duplikasyon) yapıldığı destekleyici tarafından fark edilirse, ilgili etik kurula ve Kuruma uygun şekilde iletilmelidir. 6.40. Destekleyici, ilgili bütün araştırmacıları gönüllülerin güvenliğini olumsuz yönde etkileyebilecek bulgularla ilgili bilgilendirmelidir. 6.41. Kör/maskelenmiş araştırmalar söz konusu olduğunda, sıralama listesi uygulanan araştırma ürünü ne olursa olsun bütün SUSAR'larla ilgili veriyi içermelidir. Böylece mümkün ve uygun olduğunda körleme korunur ve araştırmacıları araştırma ürününün kimliği konusunda bilgilendirme riski önlenmiş olur. 6.42. Bireysel olgu raporunun veya toplu verilerin incelenmesinde anlamlı bir güvenlilik konusu saptanırsa, destekleyici mümkün olduğunca hızlı bir şekilde bütün araştırmacıları bilgilendirmelidir. Araştırmanın geçici olarak durdurulması veya araştırma protokolünde güvenlilikle ilgili düzeltmeler dâhil klinik araştırmanın seyri veya geliştirme projesi üzerinde etkisi olan güvenlilik konuları da araştırmacılara rapor edilmelidir.

7. KÖR/MASKELENMİŞ ARAŞTIRMALARDA ADVERS OLAYLARIN VEYA

REAKSİYONLARIN BİLDİRİMLERİNİN DÜZENLENMESİ

7.1. Araştırmanın sonuç analizinden önce araştırmaya katılan tüm gönüllüler için körlemenin korunması genellikle istenilen bir durumdur. Ancak beklenmeyen ciddi advers reaksiyon olduğunda sadece o gönüllü için, körleme araştırmacı tarafından kaldırılmamış olsa dahi destekleyici tarafından kaldırılabilir. 7.2. Eğer mümkünse araştırma tamamlandığında veri analizi yapacak ve sonuçları değerlendirecek olan personelin körlüğü korunmalıdır. 7.3. Araştırmacı tarafından tek bir gönüllünün körlemenin kaldırılması gönüllü güvenliği ile ilgili ise yapılabilir. 7.4. Kör/maskelenmiş bir araştırmada, advers olayın ciddiyeti, nedensellik ilişkisi ve beklenen veya beklenmeyen olma durumu araştırılan ürünün söz konusu reaksiyona neden olduğu varsayılarak değerlendirilmelidir Bir olay potansiyel olarak SUSAR ise, destekleyici

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 9/18

tarafından körleme yalnızca o gönüllü için kaldırılır. Körlemenin kaldırılmasının ardından olayın SUSAR olduğu ortaya çıkarsa, SUSAR bildirimine ilişkin bildirim kuralları uygulanır. 7.5. Körlemenin kaldırılması sonrasında plaseboyla ilişkili olan SUSAR’ların raporlanması destekleyicinin sorumluluğu altındadır.

8. MORBİDİTESİ VEYA MORTALİTESİ YÜKSEK OLAN HASTALIK İLE İLGİLİ

KLİNİK ARAŞTIRMALARDA ADVERS OLAYLARIN VEYA

REAKSİYONLARIN BİLDİRİMLERİNİN DÜZENLENMESİ

8.1. Morbiditesi veya mortalitesi yüksek olan hastalıkla ilgili klinik araştırmalarda, etkililik sonlanım noktası veya ölüm hali advers reaksiyon olarak raporlanabilir ve körlemenin kaldırılması araştırmanın bütünlüğünü tehlikeye sokabilir. Bu gibi durumlarda Kuruma ve ilgili etik kurula önceden bilgi verilmesi ve Kurum ve ilgili etik kurul tarafından onaylanması koşuluyla, advers reaksiyonlar hastalıkla ilişkili sayılarak körlemenin kaldırılmaması kabul edilebilir. Bu tür advers reaksiyonları rapor etme yöntemleri protokolde açıkça tanımlanmalıdır. 8.2. Morbiditesi veya mortalitesi yüksek olan hastalıkla ilgili klinik araştırmalarda destekleyicilere, düzenli olarak inceleme yapmak ve sürmekte olan araştırmanın güvenlilik verilerini incelemek, araştırmayı devam ettirip ettirmemek veya değiştirip değiştirmemek konularında tavsiyede bulunmak amacıyla bağımsız veri izleme komitesi oluşturmaları önerilmektedir. 8.3. Bağımsız veri izleme komitesinin yapısı ve işleyişi araştırma protokolünde tanımlanmış olmalıdır. Bağımsız veri izleme komitesinin görüşü ve tavsiyeleri, rapor halinde destekleyici tarafından ilgili etik kurula ve Kuruma bildirilmelidir. Ancak aynı araştırmadaki etkililik sonlanım noktası olmayan SUSAR’lar olması gerektiği şekilde rapor edilmelidir.

9. GELİŞTİRME GÜVENLİLİK GÜNCELLEME RA PORLARI

9.1. Destekleyici, advers olay veya reaksiyon raporlarına ilaveten araştırma boyunca yılda bir kere veya talep üzerine, rapor dönemi boyunca ortaya çıkacak bütün mevcut yeni güvenlilik bilgilerini ilgili etik kurula ve Kuruma, Kurum resmi internet sitesinde yayımlanan üst yazı örneği ile raporlamalıdır. 9.2. Destekleyicinin aynı araştırma ürünüyle birden fazla araştırma yürütmesi durumunda, DSUR destekleyicinin gerçekleştirdiği bütün araştırmalardan ve mevcut bütün verilerden elde edilen deneyime dayanarak araştırma ürününün güvenlilik profilinin kısa bir genel analizini içermelidir. 9.3. Bildirim döneminin başlangıcında yürürlükte olan referans güvenlilik bilgisi rapor ekinde sunulmalıdır. 9.4. Bildirim döneminin başlangıcında yürürlükte olan referans güvenlilik bilgisi, bildirim dönemi boyunca referans güvenlilik bilgisi olarak dikkate alınır. 9.5. Bildirim dönemi süresince referans güvenlilik bilgisinde anlamlı değişiklikler yapılması durumunda bunlar DSUR’da liste halinde sunulmalıdır.

9.6. DSUR üç bölümden oluşmalıdır:

9.6.1. Bölüm 1: İlgili araştırmada gönüllülerin güvenliği ile ilgili bir rapor,

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 10/18

9.6.1.1. Destekleyici, kendi görüşü ile birlikte ilgili klinik araştırmaya ilişkin kısa bir güvenlilik analizi ve fayda-risk değerlendirmesi sunmalı, araştırma ürünüyle yapılan tedavilerin güvenliliği ile ilgili ve destekleyici tarafından bilinen bütün yeni (önceden araştırmacı broşüründe veya KÜB/KT’de yer almayan) bulguları bildirmeli ve gönüllüler açısından bunların etkisini değerlendiren bir analiz sunmalıdır. Mevcut ise bağımsız veri izleme komitesinin görüş ve önerilerini de raporuna eklemelidir. 9.6.1.2. Klinik araştırma popülasyonu için olası etkilerin analizi tamamlanmalı ve aynı zamanda mevcut bütün güvenlilik verilerini dikkate alarak araştırma ürününün güvenlilik profili ve gönüllüler üzerindeki olası etkileri de analiz edilmelidir. Analiz sırasında aşağıdaki hususlar dikkate alınmalıdır: - Tedavinin dozu ve süresi ile ilişkisi, - Etkinin geri dönüşlü olması, - Gönüllülerde önceden tanımlanmamış toksisite görülmesi, - Toksisite görülme sıklığında artış, - Aşırı doz ve tedavisi, - Etkileşmeler veya diğer ilişkili risk faktörleri, - Yaşlılar, çocuklar veya herhangi bir başka risk grubu gibi özel popülasyonlarla ilgili her türlü özel güvenlik konusu, - Gebelik veya emzirme sırasında olumlu ve olumsuz deneyimler, - Suistimal, - Klinik araştırmada kullanılan tanı ve araştırma yöntemleri ile ilişkili olabilecek riskler, - Araştırma ürününün kalitesinin yetersiz olması ile ilişkilendirilebilecek riskler. 9.6.1.3. Araştırma ürünleriyle ilgili klinik olmayan araştırmalardan elde edilen sonuçlar ve gönüllülerin güvenliğini etkileme olasılığı olan diğer deneyimler de raporda değerlendirilmelidir. 9.6.1.4. Bulunan riskleri minimuma indirmek için geçmişte alınan veya mevcut öne sürülen önlemler de detaylandırılmalıdır. 9.6.1.5. Protokolü, bilgilendirilmiş gönüllü olur formunu ve araştırmacı broşürünü değiştirmenin veya güncellemenin gerekli olup olmadığına dair ayrıntılı bir gerekçe verilmelidir. Ancak bu rapor, protokol değişikliği talebi yerine geçmez. 9.6.1.6. Klinik araştırmanın fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır. 9.6.2. Bölüm 2: İlgili araştırmada ortaya çıkan bütün SUSAR'lar ile ilgili bir sıralama listesi; 9.6.2.1. Yıllık rapor, araştırma sırasında rapor edilmiş bütün SUSAR raporlarına ilişkin sıralama listesini içermelidir. 9.6.2.2. Sıralama listesi anahtar bilgileri içerir. Olgulara ilişkin detayları tek tek içermesi şart değildir. 9.6.2.3. Bir olgu için kaç adet advers reaksiyon rapor edilmiş olursa olsun, her gönüllüyü sadece bir kere içermelidir. Yani bir gönüllüde birden fazla advers reaksiyon meydana gelmişse,

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 11/18

bunların hepsinden bahsedilmeli ancak, advers reaksiyonlar destekleyicinin değerlendirmesine göre ciddiyet yönünden (bulgu, semptom veya tanı) sıralanmalıdır. Aynı gönüllünün farklı durumlarda farklı advers reaksiyonlar yaşayabilmesi mümkündür. Bu tür deneyimler ayrı raporlar şeklinde ele alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, aynı gönüllü bir sıralama listesinde bir kereden fazla yer alabilir. Bu durum sıralama listelerinde belirtilmelidir. 9.6.2.4. Olgular vücut sistemine (standart sistem organ sınıflandırma şeması) göre tablo halinde sunulmalıdır. 9.6.2.5. Her araştırma için bir liste olmalıdır ancak yardımcı beşerî tıbbi ürün veya plasebo için veya uygun ve ilgili başka nedenlerden dolayı (örneğin farklı formüller, endikasyonlar veya uygulama yollarının aynı araştırmada incelendiği durumlar) ayrı listeler sunulmalıdır. 9.6.3. Bölüm 3: İlgili araştırmada ortaya çıkan şüphelenilen ciddi advers reaksiyonların toplu özet tablosu (Ek-4‘te yer almaktadır); 9.6.3.1. Bölüm 2'de sunulan tek tek olgulara ait sıralama listelerine ek olarak, araştırma sırasında görülen tüm ciddi advers reaksiyonların özet tabloları araştırmanın genel değerlendirmesine imkân sağlayacak şekilde sunulmalıdır. Söz konusu tablolarda, bulgu, semptom veya tanılara ilişkin ciddi advers reaksiyon terimleri sunulmalıdır. Olgu sayıları az olduğunda anlatım şeklinde sunum daha uygundur. 9.6.3.2. Toplu özet tabloları aşağıdakilere ilişkin raporların sayısını belirtmelidir: - Her vücut sistemi için, - Her advers reaksiyon terimi için, - Eğer uygunsa her tedavi kolu için (araştırma ürünü, karşılaştırma ürünü veya plasebo). 9.6.3.3. Beklenmeyen advers reaksiyon terimleri tabloda açık olarak tanımlanmalıdır. 9.7. DSUR’a ilişkin raporlama zamanı Kurumun klinik araştırmaya verdiği ilk izin tarihiyle başlar. Veri kilit noktası, ilgili araştırma ürünü ile ülkemizde yapılan klinik araştırmanın izin tarihi temel alınarak hazırlanmalıdır. 9.8. Bu tarihten itibaren birinci yılın sonuna kadar olan veriler geliştirme güvenlilik güncelleme raporunda yer almalıdır. Destekleyici veri kilitleme noktasından sonra 60 (altmış) gün içinde bu raporları sunmalıdır. 9.9. Destekleyici aynı araştırma ürünüyle birden fazla klinik araştırma yürütüyor olsa bile, bütün bu araştırmalarla ilgili gerekli bilgiyi kapsayan güvenlilik raporlarını her araştırma için ayrı ayrı hazırlamalıdır. 9.10. İnsanlara yapılan ilk uygulama, biyoeşdeğerlik ve biyoyararlanım çalışmaları ve kısa süreli metabolizma veya farmakokinetik araştırmalarındaki güvenlilik raporu araştırmanın tamamlanmasından sonra 90 (doksan) gün içinde bildirilir. Bu rapor asgari sıralama listesi (Ek- 5), eğer uygunsa toplu özet tablolarını ve gönüllü güvenliliği ile ilgili bir açıklamayı içermelidir.

10. YÜRÜRLÜK

Bu Kılavuz onaylandığı tarihte yürürlüğe girer.

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 12/18

11. YÜRÜTME

Bu kılavuz hükümlerini Kurum Başkanı yürütür.

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 13/18

EK-1: GÜVENLİLİK BİLDİRİMLERİ İŞ AKIŞ ŞEMASI

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 14/18

EK-2: SUSAR BİLDİRİM ALT MODÜLÜ – XML DOĞRULAMA SÜRECİ

SUSAR Bildirim Alt Modülünde uygulanan XML doğrulama süreci, kullanıcı arayüzünde de gösterildiği üzere aşamalı bir yapı çerçevesinde gerçekleştirilir. Bir XML dosyasının sisteme yüklenmesini takiben doğrulama süreci aşağıdaki adımlar izlenerek yürütülür:

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 15/18

1. XSD Şema Doğrulaması

XML dosyasının teknik açıdan ICH E2B(R3) şemasına uygunluğu kontrol edilir.

2. ICH Alan Zorunluluk ve Tekrar Kontrolleri

ICH standardında tanımlanan alanların zorunluluk (mandatory / conditional mandatory) ve tekrar (cardinality) kurallarına uygunluğu doğrulanır.

3. ICH İçerik (İş Kuralı) Kontrolleri

Alan değerlerinin, ICH E2B(R3)iş kurallarına (Implementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs) E2B(R3) Data Elements and Message Specification“ isimli kılavuzda belirtilen) uygunluğu kontrol edilir.

4. TİTCK İş Kuralları

ICH E2B (R3)iş kurallarına ek olarak TİTCK iş kuralları uygulanır. Bu kurallar iki ana başlık altında değerlendirilir:

4.1. Genel TİTCK Kuralları

4.1.1. C.1.3 alanı yalnızca “2 = Report from study” değerini almalıdır. 4.1.2. C.1.7 alanı “true” olmalıdır. 4.1.3. C.3.1 alanı yalnızca “1 = Pharmaceutical Company” olmalıdır. 4.1.4. C.2.r.3 alanı geçerli bir ülke kodu olmalıdır. 4.1.5. C.2.r.5 alanı yalnızca “Primary” olmalıdır. 4.1.6. E.i.3.2 (seriousness kriterleri) alanlarından en az biri “true” olmalıdır. 4.1.7. XML dosyası için belirlenecek olan Receiver ID “TITCK” olarak belirlenmelidir.

4.2. AB Nedensellik (Causality) Kuralları

AB nedensellik değerlendirmesine ilişkin kurallar, TİTCK iş kuralları kapsamında aşağıdaki şekilde uygulanır: 4.2.1. Source of Assessment yalnızca aşağıdaki değerleri alabilir: 4.2.1.1.1 = Investigator 4.2.1.2.2 = Sponsor 4.2.2. Method of Assessment yalnızca “1” olmalıdır. 4.2.3. Result of Assessment yalnızca “1” veya “2” olabilir.

4.2.4. Method of Assessment değeri “1” ise:

4.2.4.1. Source of Assessment ve Result of Assessment alanları zorunludur. 4.2.5. Vakada suspect/interacting ilaç bulunması durumunda (G.k.1 = 1 veya 3): 4.2.5.1. En az bir adet AB nedensellik değerlendirmesi bulunmalıdır.

4.3. Takip Bildirimi Yaklaşımı

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 16/18

Takip bildirimi olarak değerlendirilen XML dosyalarında şema, ICH E2B (R3) ve TİTCK iş kuralları kapsamında doğrulama yapılır. Takip bildirimlerinde Değişiklik (Amendment)/ İptal (Nullification) yapılacak ise C.1.11.1 Report Nullification / Amendment ve C.1.11.2 Reason for Nullification / Amendment alanlarının uygun şekilde doldurulması gerekmektedir.

EK-3: SIRALAMA LİSTESİ İÇERİĞİ

Sıralama listesi her olgu için aşağıdaki bilgileri içermelidir 1. Protokol kodu ve varsa TİTCK Araştırma kodu,

2. Gönüllü kodu,

3. Destekleyicinin advers reaksiyon olgu referans numarası (Olgu-Kimlik Bilgileri Numarası)

4. Gönüllünün yaşı ve cinsiyeti,

5. Tedavi grubu; körlemenin kaldırılmamış olması durumunda “kör/maskelenmiş” olarak tanımlanır. 6. Araştırma ürününün günlük dozu (dozaj şekli ve uygulama yolu),

7. Advers reaksiyonun başlangıç tarihi

8. Tedavi tarihleri

9. Advers reaksiyon(lar); MedDRA terminolojisi kullanılarak seviyesinde kodlanmalıdır. 10. Gönüllünün akıbeti (iyileşme, sekel, ölüm vb.), Bu alanda, reaksiyon(lar)ın gönüllü üzerindeki sonuçları belirtilmelidir. Birden fazla reaksiyon olması durumunda, en ağır sonuç esas alınmalıdır. 11. Açıklamalar, (örneğin; destekleyici ile raporlayıcının görüşlerinin farklılık göstermesi durumunda nedensellik değerlendirmesi; reaksiyonlarda doğrudan veya etkileşim yoluyla rol oynadığı değerlendirilen eş zamanlı kullanılan ilaçlar; şüpheli ilaç(lar) ile tedavi edilen endikasyon; mevcut olması halinde ilacın kesilmesi / ilacın yeniden verilmesi (dechallenge/rechallenge) sonuçları) 12. Ek-5’te, sıralama listesi başlıklarına yönelik bir örnek yer almaktadır.

EK-4: TOPLU ÖZET TABLO ÖRNEĞİ

Vücut sistemi/ADR terimi Aktif Tedavi (Verum) Plasebo Körleştirilmiş Santral Sinir Sistemi

Halüsinasyonlar* Konfüzyon*

Alt toplam

2**

1 3

2

1 3

0

0 0

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 17/18

* Bir SUSAR örneğini gösterir. **Terimlere (bulgular, semptomlar ve tanılar) göre raporların sayısını göstermektedir.

EK-5 : SIRALAMA LİSTESİ ÖRNEĞİ

Proto kol Kodu Olgu Refera ns Numar ası / Gönüll ü Kodu* Ülke

Cinsi yet

Yaş Ciddi Advers Reaksiyo n** Son uç Başlang ıç Tarihi* *

Başlang ıca kadar Geçen Süre** Şüph eli İlaç Günlük Doz

Uygulam a Yolu

Formülas yon Tedav i Tarihl eri

Tedav i Süresi Yorum lar

* Araştırma/merkez/gönüllü ** Yalnızca “Primer” Ciddi Advers Reaksiyon

Kardiyovasküler Sistem

Alt toplam

KAD-KLVZ-07 28/01/2009 15.05.2026 13 18/18

REVİZYON TARİHÇESİ

Revizyon No Revizyon Tarihi Gerekçe ve Açıklamalar 00 28.01.2009 Kalite yönetim sistemi kurulmadan önce güncelleme yapılmıştır. 01 20.04.2009 Kalite yönetim sistemi kurulmadan önce güncelleme yapılmıştır. 02 22.10.2009 Kalite yönetim sistemi kurulmadan önce güncelleme yapılmıştır. 03 16.03.2010 Kalite yönetim sistemi kurulmadan önce güncelleme yapılmıştır. 04 24.12.2010 Kalite yönetim sistemi kurulmadan önce güncelleme yapılmıştır. 05 05.09.2011 Kalite yönetim sistemi kurulmadan önce güncelleme yapılmıştır. 06 19.04.2013 Kalite yönetim sistemi kurulmadan önce güncelleme yapılmıştır. 07 10.05.2013 Kalite yönetim sistemi kurulmadan önce güncelleme yapılmıştır. 08 06.08.2014 Kalite yönetim sistemi kurulmadan önce güncelleme yapılmıştır. 09 13.11.2015 Kalite yönetim sistemi kurulmadan önce güncelleme yapılmıştır. 10 01.02.2024 Yönetmelik değişikliği nedeniyle güncelleme yapılmıştır. 11 26.04.2024 Ekte yer alan güvenlilik bildirimleri iş akış şemasının güncellenmesi nedeniyle güncelleme yapılmıştır. 12 15.04.2025 Tanımlarda (3. Bölüm) ve 5. Bölümde ölümle sonuçlanan ciddi advers olayların bildirimi ile ilgili güncellemeler/eklemeler yapılmıştır. 13 15.05.2026 Ulusal SUSAR modülü doğrultusunda ICH E2B(R3) ve 536/2014: İnsanlar üzerinde yürütülen klinik araştırmalara ilişkin Avrupa Birliği Tüzüğü gerekliliklerinin karşılanmasını sağlamak amacıyla 1, 3, 4, 6 ve 7. bölümde ve Ek- 1, Ek-2, Ek-3, Ek-5’te güncelleme yapılmıştır.